十一个月宝宝发育迟缓的表现，WES帮你找原因

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近日，《中华医学遗传学杂志》（2023年第01期）在线发表了题为“CHAMP1基因变异所致常染色体显性智力障碍40型患儿1例的分析”文章。

智力障碍（ID）是一类具有高度临床和遗传异质性的神经发育障碍性疾病，是全球儿童主要的致残原因之一。ID的全球患病率约为1%，其中严重ID的患病率约为0.6%。常染色体显性智力障碍40型（MRD40）是由调控染色体排列的CHAMP1基因变异所致的一种罕见的ID。智力障碍、肌张力低下、语言和运动发育迟缓是该病的特征性表现。CHAMP1基因定位于染色体13q34区，编码一个包含812个氨基酸的锌指磷蛋白。CHAMP1基因变异可造成有丝分裂时染色体异常排列，进而影响其功能。近年来，二代测序(nextgenerationsequencing,NGS）技术被逐步用于各种遗传性疾病的检测，尤其适用于ID患儿，对指导临床治疗、评估疾病预后、提供家系遗传咨询和产前诊断具有重要的意义。

本文中报道的病例是女孩，11月龄，竖头不稳，坐位半前倾，扶站时双足外翻，下肢支撑力欠佳，全身松软。寻声反应欠佳，注意力不集中，不识母亲，叫名无反应。语言发育方面仅会无意识发“ma”音。生后喂养困难，新生儿筛查和听力筛查均未提示异常。患儿4月龄抬头，精神、运动发育均落后于同龄儿，10月龄因“竖头不稳，肌张力低下”于当地医院诊断为“运动、智力发育迟缓”。外院查血、尿常规、肌电监测、血尿代谢筛查均未见异常。头颅磁共振平扫未见异常。Gesell发育诊断评定：大运动、精细动作、适应能力、语言、社会行为发育商分别为65、40、40、45、60。外周血染色体核型分析正常。患儿伴特殊面容：表情稍呆、眼距稍宽、内毗赘皮、人中短、上唇薄而成顶状、下唇外翻、低位耳。（图1）。父母均体健，否认近亲婚配、家族遗传病史。

对患儿进行外周血CNV检测和全外显子测序（WES）检测，CNV-seq结果未见明显异常，WES结果提示患儿检测到CHAMP1基因c.1908C>G(p.Y636*)杂合变异，为无义变异，经Sanger验证其父母均未携带该变异，推测患儿为新发变异(denovo)的可能性大，但不排除父母之一存在生殖腺嵌合的情况。（图2）根据ACMG指南，判定为致病性变异（PVS1+PM2_S+PM6）。结合临床表现和遗传学检测结果，患儿诊断为常染色体显性智力障碍40型。

本文对中英文文献已报道的34例MRD40病例进行文献复习，其中男性14例，女性20例，中位年龄6.4岁（11.5个月～26.3岁）。所有患者均表现为智力障碍（100%)，其他常见的表现包括肌张力低下(94.1%)、语言发育滞后（85.2%)、行走时间滞后(82.4%)、特殊面容（82.4%）和眼部异常（79.4%)。34例患儿共检出CHAMP1基因变异26个，其中无义变异16个，移码变异8个，错义变异1个，微缺失1个（图3）。其中5例为c.1489C>T(p.Arg497*）杂合变异，c.2127T>G、c.1192C>T、c.542_543delCT变异各有2例，另有2人携带c.1044delG和c.1043G>A变异，导致相同的p.Trp348*改变。已发现的点变异大多为功能缺失(LOF)变异，均位于第3外显子，且均为新发变异。

随着年龄的增长，MRD40患儿的运动功能发育将有所改善，但言语障碍将持续存在，大多数患儿在沟通、日常生活、社会适应方面都面临挑战。该病目前尚无特效的治疗方法，以康复治疗为主，效果不佳。明确患者的遗传学病因，为受累家庭提供产前诊断，优生优育，阻断家族传递，为家庭幸福保驾护航。

图1CHAMP1基因Sanger测序图患儿携带c.1908C>G(p.Y636*)杂合变异，其父母均为野生型图2CHAMP1基因变异位点图已报道的CHAMP1基因变异位点（上图）和本研究确定的变异位点（下图，加粗）。红色字体表示变异位点出现不止一次。CHAMP1基因编码的蛋白质包含5个锌指结构（ZNF），该结构域源于Asakura等。

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